Gilles Guichard
Titre de la présentation : Mimes structuraux et fonctionnels de domaines protéiques et de peptides pour des applications à visée thérapeutique
Biographie : Gilles Guichard a obtenu son doctorat à l’Université Louis Pasteur à Strasbourg en 1996 pour des travaux en chimie des peptides. Après un stage post-doctoral à l’ETH Zürich (Suisse) sous la direction du Prof. Dieter Seebach au cours duquel il a étudié la synthèse et les propriétés de repliement des β-peptides, il a été recruté comme Chargé de Recherche CNRS à l’Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IBMC) à Strasbourg en 1998. Il est promu Directeur de Recherche en 2006, et rejoint en 2009 l’Institut de Chimie et Biologie des Membranes et Nanoobjets (CBMN) et l’Institut Européen de Chimie et Biologie (IECB) à Bordeaux ou il créé l’équipe de Chimie Peptidomimétique.
Il est aujourd’hui Directeur Adjoint de CBMN, et directeur du GIS-IECB, une structure hotel à projet sur le site de Bordeaux. Il a reçu le prix Grammaticakis-Neuman de l’Académie des sciences pour ses travaux dans le domaine des foldamères (2019) et le prix DCO de la SCF en 2021.
Ses recherches portent sur la chimie biomimétique des peptides et la chimie des foldamères. Ces dernières années, son groupe s’est particulièrement intéressé aux mimes structuraux et fonctionnels de domaines protéiques appliqués à la conception de modulateurs des interactions médiées par les protéines.
Abstract : Les interactions protéine-protéine (IPP) et protéine-acide nucléique sont au cœur de nombreux processus biologiques et représentent des cibles thérapeutiques majeures justifiant les efforts actuels pour identifier des modulateurs efficaces de ces interactions.
Différentes approches permettent de découvrir de tels modulateurs, notamment le criblage phénotypique, le criblage sur une cible d’intérêt ou encore la conception rationnelle guidée par la structure. Dans ce dernier registre, les éléments structuraux présents aux interfaces d’interaction offrent des points de départ pertinents pour concevoir des ligands à visée thérapeutique et explorer les fonctions biologiques des protéines ciblées.
La transformation de la séquence ou de la structure peptidique permet d’optimiser les propriétés des ligands : stabilisation de la conformation bioactive, amélioration de l’affinité et la sélectivité, résistance accrue à la protéolyse et meilleure perméabilité cellulaire. Parmi ces différentes transformations figurent la macrocyclisation (« stapling »), l’incorporation d’acides aminés non canoniques, et la chimie des foldamères.
Au cours de cette présentation, nous illustrerons comment la combinaison de ces approches peut permettre de concevoir des ligands de haute affinité tout en atténuant le caractère peptidique des molécules. Nos travaux se sont focalisés sur plusieurs familles de cibles : des facteurs de transcription (récepteurs nucléaires, p53), des protéines impliquées dans la régulation épigénétique (chaperons d’histones) et la machinerie bactérienne de réplication de l’ADN (anneau de processivité). Plus récemment, nous avons exploré la notion de proximité moléculaire pour développer des inhibiteurs covalents dérivés de peptides.
Références :
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- Compain, G.; Monsarrat, C.; … Burnouf, D. Y.; Wagner, J.; Guichard, G., Peptide-Based Covalent Inhibitors Bearing Mild Electrophiles to Target a Conserved His Residue of the Bacterial Sliding Clamp. JACS Au 2024, 4, 432-440.